Los pacientes con ciertas enfermedades presentan determinados antígenos en su fenotipo HLA con llamativa frecuencia. En otros casos, no aparecen algunos antígenos en su fenotipo o aparecen con una frecuencia llamativamente menor que en la población general. Vale aclarar que la relación antígeno-enfermedad puede ser distinta en distintas poblaciones.

La presencia o ausencia del antígeno no tiene una relación absoluta con la presencia o ausencia de una determinada enfermedad. Sólo constituye una función orientativa hacia el diagnóstico.

Algunos ejemplos son celiaquía, espondilitis anquilosante, artritis reumatoidea, uveitis anterior aguda, diabetes mellitus tipo I, esclerosis múltiple, enfermedad de Behcet, enfermedad de Reiter, etc. Los alelos HLA se identifican a través de técnicas de biología molecular (SSOP) y pueden alcanzar niveles de alta resolución en aquellos casos en que el médico tratante lo solicite.